WWW.DIS.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 48 |

Особенности метаболизма и структурнофункционального состояния эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

-- [ Страница 5 ] --

Возбудитель ГЛПС является сферическим однонитевым РНК-содержащим вирусом диаметром 80–210 нм, окруженным липопротеиновой оболочкой. Сегменты вирусного минус-генома – большой (L), средний (М) и малый (S) – кодируют, соответственно, вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу L, поверхностные гликопротеины G1 и G2 и нуклеокапсидный белок N (McCaughey C. et al., 2000). После внедрения в организм человека через эпителий дыхательных путей хантавирус для дальнейшей репликации проникает в клетки моноцитарно-макрофагальной системы (Башкирев Т.А. и соавт., 1980; Плехова Н.Г. и соавт., 2003; Фазлыева Р.М. и соавт., 1995) и клетки эндотелия (Cho M.-R. еt al., 2007; Maes P. et al., 2004; Peters C.J. et al., 2002; Valbuena G. et al., 2006). Подобный клеточный тропизм проявляют не только хантавирусы, но и возбудители других вирусных гемолихорадок - филовирусы (Feldmann H. еt al., 2003; Hoenen T. еt al., 2006; Schnittler H.J. et al., 1999), аренавирусы (Kunz S., 2009), флавивирусы (Dalrymple N.A. et al., 2012; Monath T.P. et al., 2003).

Следует отметить, что только возбудители хантавирусных заболеваний и геморрагической лихорадки денге проявляют одновременно ярко выраженную тропность к моноцитам/макрофагам и эндотелиоцитам (Peters C.J. et al., 2002). Другой особенностью хантавирусной инфекции является полное отсутствие цитопатического эффекта вирусов-возбудителей в отношении инфицированных клеток (Chang B. et al., 2007; Vahery A. et al., 2013). Цитопатичность других возбудителей геморрагических лихорадок варьирует от слабовыраженной для аренавирусов (Lukashevich I.S. et al., 1999) до выраженной значительно для флавивирусов (Peters C.J. et al., 2002) (табл. 1).

Клеточный тропизм, вероятно, связан с тем, что наружные белки G1 и G2 хантавируса имеют конформационное сходство с определенными специфическими рецепторами на поверхности эндотелиоцитов и моноцитов и являются белками слияния с ними. В частности, на поверхности моноцитов/макрофагов имеются специфические F-рецепторы, а на поверхности суперкапсида хантавируса имеется F-белок, проявляющий аффинность к этому рецептору. Их конформационное сходство и предопределяет указанные клетки как мишень для этого типа вируса (Connor S.D. et al., 2003).

По литературным данным известно, что хантавирус входит в клетку путем клатрин-зависимого эндоцитоза (Jin M. et al., 2002), используя в ранней стадии проникновения эндосомы, а в поздней – лизосомы (Jonsson C.B. et al., 2001). В качестве рецептора для проникновения внутрь эндотелиоцита патогенные хантавирусы используют v3-интегрины - поверхностные клеточные рецепторы, взаимодействующие с внеклеточным матриксом и передающие различные межклеточные сигналы (Gavrilovskaya I.N. et al., 1999).

Вирусные геморрагические лихорадки [Alexandrowicz P. et al., 2008; Basu A. et al., 2008; Geisbert T.W. et al., 2004; Jahrling P.B., 1997; Kunz S., 2009; Marty A. M. et al., 2006; Peters C.J. et al., 2002] диопульмонарный Bunyaviridae Hantavirus Далее v3-интегрины отделяются от вируса и возвращаются на клеточную поверхность, в покрытую ямку, чтобы провести в клетку новую вирусную частицу. Параллельно с этим происходит слияние липопротеиновой оболочки хантавируса с мембраной рецептосомы, в результате чего удаляется вначале оболочка, блокирующая инфекционную активность нуклеопротеина, а затем и матриксный белок с поверхности нуклеокапсида. Так нуклеокапсид приобретает функциональную активность.

Вирусспецифические белки и молекулы РНК образуются в разных локусах клетки и независимо друг от друга прибывают в одни и те же клеточные структуры, вероятнее всего, к клеточной мембране, где происходит «сборка» вируса по механизму самоузнавания. Вначале на поверхность клеточной мембраны транспортируются гликопротеины G1 и G2.

Внутренние компоненты вируса – нуклеокапсид и сердцевина – «узнают» модифицированные участки мембраны и подходят к ним со стороны цитоплазмы. Вслед за образованием связи между гликопротеинами и нуклеокапсидом происходит выпячивание конгломерата и его последующее отторжение от клетки. Так завершается новообразование вируса в клетке-хозяине.

Ускользание вируса от защитных факторов организма происходит, вероятно, несколькими путями, среди которых можно назвать его мимикрию под необходимые для функционирования клетки-мишени соединения и частицы, депрессию Т-клеточного звена иммунитета (Валишин Д.А. и соавт., 2006; Новомлинцева Л.Н., 1982; Черешнев В.А. и соавт., 2002; Янбаев Б.Ш. и соавт., 1996;) и блокирование синтеза интерферонов (Мурзабаева Р.Т., 2003).

Воспроизведение нескольких циклов репродукции вируса прежде всего в эндотелиоцитах и моноцитах с наработкой определенной вирусной массы и последующим выходом их в кровь вызывает виремию. Распространение вирусов по организму хозяина происходит гематогенным путем не только в свободном виде, но и в составе зараженных вирусом моноцитов с последующим инфицированием новых моноцитов и эндотелиальных клеток и вовлечением к концу инкубационного периода в патологический процесс многих органов и тканей.

Результатом диссеминации хантавируса являются развитие лихорадки, появление сильной головной боли, инъецированности склер, гиперемия лица, шеи, верхней части туловища (симптом «капюшона»), геморрагии, гипотония в начальный период болезни, рвота. Позднее присоединяются боли в поясничной области различной степени выраженности, олигурия вплоть до анурии, одутловатость лица, боли в области живота, геморрагические симптомы.

В особо тяжелых случаях могут развиться инфекционно-токсический шок, острая почечная недостаточность, синдром диссеминированного свертывания крови (ДВС-синдром), дыхательная недостаточность, желудочнокишечные кровотечения, подкапсульные разрывы почек, кровоизлияния в гипофиз, надпочечники, брюшную полость, что может привести к летальному исходу (1,3-15,5% от общего числа заболевших) (Сиротин Б.З., 2002).



Как следует из анализа результатов многочисленных исследований, существуют общие звенья в механизме развития инфекционного процесса при ГЛПС, инициированной хантавирусами разных серотипов, с одновременным включением нескольких патологических реакций, которые не только накладываются друг на друга, но и способны к взаимному усилению. На первый план в патогенезе заболевания, по мнению ряда исследователей, выступают реакции иммунного ответа, дисфункция тромбоцитов и генетические особенности клеток-мишеней макроорганизма (Maes P. et al., 2004; Terajima M. et al., 2004; Mascow E.R. et al., 2009).

Как ответ на массированную антигенную атаку в виде циркулирующих в крови хантавирусов включается такая универсальная реакция организма, как выброс в кровь провоспалительных цитокинов с формированием ситуации так называемого «цитокинового шторма». Повышенный уровень этих соединений определяется уже в начальный период ГЛПС (Wang P.-Z. еt al., 2012). Puumala-ассоциированная ГЛПС, по данным Р.Т. Мурзабаевой, сопровождается подавлением продукции интерферона (Мурзабаева Р.Т.и соавт., 2003), а по мнению A. Saksida et al. – усилением его синтеза (Saksida A. et al., 2011). Д.А. Валишин и соавт. установили повышение синтеза провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, -2, -6 и ФНО и противовоспалительного ИЛ- при ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Puumala (Валишин Д.А. и соавт., 2006).

Активную секрецию этих цитокинов осуществляют клетки макрофагально-моноцитарной системы и эндотелия. Эти агенты, в частности, ИЛи -6, ФНО, воздействуя на гипоталамические центры, обусловливают появление таких симптомов общеинфекционного синдрома, как лихорадка, головная боль, недомогание, разбитость, утомляемость, миалгия, гипотензия и т.д. (Валишин Д.А. и соавт., 2009; Sadeghi M. et al., 2011; Temonen M. et al., 1996). Высокий уровень ФНО уже в раннюю фазу хантавирусной инфекции позволяет считать его одним из факторов усиления капиллярной проницаемости и плазморреи (Ferrero E. et al., 2004). Он действует на моноциты и эндотелиоциты, активируя секрецию ими колониестимулирующих факторов, которые, в свою очередь, стимулируют гемопоэз.

Одним из результирующих эффектов подобного воздействия является временное увеличение пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борьбу с инфекцией, с последующим возрастанием в крови иммуноглобулинов как основных классов (преимущественно классов М и G), так и специфических антител к хантавирусу: специфических иммуноглобулинов класса А (de Carvalho Nicacio C. et al., 2000) и Puumala-cпецифических иммуноглобулинов класса Е (Alekseyev O.A. et al., 1994). Появление их в крови имеет место уже на второй день заболевания. Немаловажным является и тот факт, что в комплексе с циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) инфекциозность вируса многократно усиливается (Ройт А. и соавт., 2000). По данным И.Г.

Максёма и соавт., частота обнаружения хантавирусной РНК в составе ЦИК к периоду реконвалесценции даже увеличивается, что, по их мнению, доказывает роль этих элементов системы иммунитета как факторов, обеспечивающих элиминацию возбудителя (Максёма И.Г. и соавт., 2006). Как правило, образующиеся ЦИК подвергаются деградации клетками моноцитарномакрофагальной системы в лимфоузлах, селезенке, печени, а также при участии системы комплемента. Факторы этой системы способствуют разрыву связей между антигеном и антителом, поддерживая ЦИК в растворимом состоянии. При ГЛПС фагоцитарная активность части лейкоцитарных клеток, инфицированных хантавирусом, снижена. Это вкупе с низкой комплементарной активностью снижает солюбилизацию, следовательно, и клиренс ЦИК, что ведет к накоплению слаборастворимых комплексов сначала в пределах кровеносных сосудов, а затем и в строме органов и тканей, особенно почек (Huang X. еt al., 1998; Markoti A., 2003). По мнению ряда исследователей, основной причиной повреждения сосудистой интимы с развитием полиорганной недостаточности при ГЛПС является депонирование ЦИК на поверхности эндотелиоцитов (Владимирова Т.П. и соавт., 1983; Иванис В.А., 2008;

Huang X. еt al., 1998; Khaiboullina S.F. et al., 2002). В последующем, как результат длительного дефицита интерферона, ингибируется пролиферативная активность лимфоцитов. Вероятно, это является одной из причин подавления реакций Т-клеточного звена иммунитета, наиболее выраженного при осложненном течении заболевания (Валишин Д.А. и соавт., 2006; Иванис В.А., 2003; Новомлинцева Л.Н., 1982). Причем, по данным Д.А. Валишина и соавт., снижение числа CD (cluster of differentiation, кластер дифференцировки) 95-клеток при Puumala-инфекции отмечается только при тяжелой неосложненной и осложненной формах болезни, в то время как в группе больных со среднетяжелой формой их уровень, напротив, повышается (Валишин Д.А. и соавт., 2006). Другая возможная причина депрессии Т-лимфоцитов связана с эффекторными функциями естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов CD8+ в отношении инфицированных СD4-лимфоцитов. По мнению ряда исследователей, подъем уровня клеток CD8+ связан с инициацией апоптоза, играющего ключевую роль в процессе цитолиза инфицированных клеток, и, следовательно, в ограничении распространения вируса и в его элиминации. На факт усиления проапоптических процессов при Puumalaассоциированной ГЛПС, особенно при ее осложненном течении, указывают результаты, полученные, в частности, Д.А. Валишиным и соавт. (Валишин Д.А. и соавт., 2006), В.А. Иванис (Иванис В.А., 2003), Р.Ш. Юсуповой и соавт. (Юсупова Р.Ш. и соавт., 2003), N.K. Akhmatova et al. (Akhmatova N.K.

et al., 2003). Ими установлено повышение при ГЛПС активности каспаз в лимфоцитах и количества Fas-рецепторов на цитоплазматической мембране CD95-позитивных лимфоцитов, а Fas-рецепторы, как известно, - это рецепторы для проапоптозных лигандов - ФНО, глюкокортикоидов, некоторых цитокинов и других эффекторов. К числу соединений, которые могут инициировать апоптоз как Т-лимфоцитов, так и других клеток организма, инфицированных хантавирусом, являются активные формы кислорода (АФК).



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 48 |
 

Похожие материалы:

« Егоров Максим Владимирович Состояние сердечно-сосудистой системы и механизмы его регуляции при искривлениях позвоночного столба у девушек 15-16 лет 03.00.13. – Физиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Быков Е.В. Челябинск – 2006 2 СОДЕРЖАНИЕ Список использованных сокращений….……………….……………4 ВВЕДЕНИЕ………………………………………….………………5 Глава I Современные взгляды на функциональное состояние ...»

« Пильганчук Оксана Александровна ГЕНЕТИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА НЕРКИ, ONCORHYNCHUS NERKA (WALBAUM), ПОЛУОСТРОВА КАМЧАТКА 03.02.07 – генетика Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук Н.Ю. Шпигальская Петропавловск-Камчатский – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………….4 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………….….10 Ареал, краткая биологическая характеристика и внутривидовая 1.1. организация ...»

« Бабин Константин Александрович ОСОБЕННОСТИ ОБМЕНА БИОГЕННЫХ АМИНОВ И СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ПРИ АЛКОГОЛЬНОМ ДЕЛИРИИ С СОПУТСТВУЮЩИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор В.Э.Цейликман Челябинск - 2014 2 Оглавление Введение Глава 1 Обмен биогенных аминов и состояние свободнорадикального окисления при алкогольном делирии и вирусном гепатите С ...»

« МИНАЙЧЕВА Лариса Ивановна ГЕНЕТИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ В СИБИРСКИХ ПОПУЛЯЦИЯХ: МОНИТОРИНГ, МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ, ДИСПАНСЕРИЗАЦИЯ 03.02.07 - генетика Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Л.П.Назаренко Томск - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. Список условных сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 ВВЕДЕНИЕ . . . ...»

« Гусева Ольга Геннадьевна Напочвенные хищные жесткокрылые и пауки в агроландшафтах Северо-Запада России Шифр и наименование специальности: 03.02.05 – энтомология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Санкт-Петербург 2014 2 Содержание Стр. Введение ………………………………….…………………………….4 Глава 1. Обзор литературы Напочвенные хищные жесткокрылые и пауки в различных 1.1. агроландшафтах Значение напочвенных хищных жесткокрылых и пауков как 1.2. энтомофагов Питание ...»

« МЕЙСУРОВА Александра Федоровна БИОМОНИТОРИНГ АТМОСФЕРНОГО ЗАГРЯЗНЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИК СПЕКТРАЛЬНОГО АНАЛИЗА ИНДИКАТОРНЫХ ВИДОВ ЛИШАЙНИКОВ (НА ПРИМЕРЕ ТВЕРСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор химических наук, профессор кафедры физической химии ФГБОУ ВПО Тверской государственный университет Пахомов Павел Михайлович Тверь-2014 1 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОСНОВНЫЕ ...»

« Русецкая Наталья Юрьевна СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ХАЛЬКОГЕНОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор В.Б. Бородулин Саратов 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Список используемых сокращений……………………………………………….5 Введение……………………….…………………………………………………….7 Глава 1. Обзор литературы….……………………………….…….…………14 Халькогены. Физико-химические ...»

«Орлов Алексей Владимирович РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ИММУНОАНАЛИЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МАГНИТНЫХ НАНОМАРКЕРОВ Специальность 03.01.02 – Биофизика, 03.01.08 – Биоинженерия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук Научный руководитель: кандидат физико-математических наук Никитин П.И. Москва 2014 2 Оглавление Введение Глава 1. Обзор литературы 1.1. Антитела в иммуноанализе 1.2. Типы и форматы иммуноанализа 1.3. Основные количественные характеристики иммуноанализа . 25 1.4. ...»

« Винарский Максим Викторович ЛЕГОЧНЫЕ МОЛЛЮСКИ (MOLLUSCA: GASTROPODA: LYMNAEIFORMES) ВОДОЕМОВ УРАЛА И ЗАПАДНОЙ СИБИРИ специальность 03.02.04 – зоология диссертация на соискание ученой степени доктор биологических наук научный консультант д.б.н., профессор С.И. Андреева Омск 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………. 5 Глава 1. ХАРАКТЕРИСТИКА УРАЛО-ЗАПАДНО-СИБИРСКОГО РЕГИОНА И ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ ЕГО МАЛАКОФАУНЫ………………. 11 1.1. История изучения малакофауны водоемов Урала ...»

« Ильичева Екатерина Юрьевна МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ИОНОВ СЕРЕБРА НА МЕТАБОЛИЗМ МЕДИ МЛЕКОПИТАЮЩИХ 03.01.04 – биохимия Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Н. В. Цымбаленко Санкт-Петербург, 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. 1.1. Биологическая роль меди 1.2. Белки, участвующие в транспорте меди 1.3. Два типа метаболизма меди в организме млекопитающих 1.4. Животные модели, ...»




 
© 2013 www.dis.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.