WWW.DIS.KONFLIB.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 
<< HOME
Научная библиотека
CONTACTS

Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 22 |

5 9 3 минаева любовь валерьевна ^/-/emaci^cl^ эксперртментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения цржлофо

-- [ Страница 19 ] --

Наиболее достоверные изменения наблюдались со стороны активности каталазы, которая дозозависимо снижалась на протяжении всего экспери­ мента и после введении ЦФ в дозе 20 мг/кг была ниже значений контроля в 1,69 раза (р0,05) на 10 сутки эксперимента, а после введения ЦФ в большей дозе в 1,94 раза (р0,05) на 7 сутки.

Снижение активности каталазы, возможно, способствовало росту со­ держания продуктов ПОЛ. Концентрация ДК увеличилась в 1,28 раза (р0,05) на 10 сутки исследования и в 1,30 раза (р0,05) на 7 сутки после повторного введения ЦФ в дозах 20 и 40 мг/кг. Нарастание содержания МДА превысило в указанные же сроки показатели интактного контроля в 1,59 и 1,63 раза (р0,05).

Таким образом, отсутствие выраженных морфологических и биохими­ ческих изменений в тканях почек и головного мозга отравленных ЦФ жи­ вотных (при наличии таковых в ткани печени и эритроцитах) является еще одним доказательством возможности использования показателей системы глутатиона в клетках красной крови для оценки тяжести цитотоксическогр поражения печени.

В настоящее время для профилактики и лечения цитотоксических по­ вреждений тканей и органов в условиях проведения ПХТ и при острых от­ равлениях активно используются препараты различных фармакологических групп, в том числе предшественники синтеза глутатиона, антиоксиданты, антигипоксанты [31,33,70]. Тем не менее, остается мало изученной ком­ плексная оценка влияния фармакологических препаратов на показатели сис­ темы глутатиона в различных органах и тканях при повторном введении ЦФ в малых дозах.

В проведенном эксперименте на фоне введения ЦФ в течение 10 суток в дозе 20 мг/кг использовались следующие фармакологические препараты:

предшественники синтеза глутатиона - ацетилцистеин; с выраженной антиоксидантной активностью - мексидол, цитофлавин; антигипоксант расти­ тельного происхождения - трисан; препараты окисленного глутатиона. ТаК М образом, была предпринята попытка уменьшить цитотоксическое дейст­ вие повторного введения ЦФ путем подавления процессов СРО с помощью антиоксидантов, увеличения пула ВГ за счет введения предшественников синтеза ВГ, улучшения энергообеспечения тканей с помощью антигипоксантов, усиления регуляторных процессов за счет введения препаратов окис­ ленного глутатиона.

Проведенное исследование позволило установить, что реализация цитопротекторных свойств этих препаратов при использовании для коррекции повторных интоксикаций ЦФ в дозах 20, 40 мг/кг, несмотря на разный меха­ низм их действия, патогенетически связана с восстановлением обмена глута­ тиона.

Наиболее выраженное положительное влияние на систему глутатиона оказывало использование метаболического предшественника синтеза глута­ тиона - ацетилцистеина. Применение данного препарата приводит к повы­ шению уровня эндогенного глутатиона и активации функций детоксикации иАОЗ[70].

Так, эффектом применения ацетилцистеина при повторной интоксика­ ции ЦФ стал достоверный рост концентрации ВГ в тканях почек, головного мозга и печени отравленных животных, наиболее ярко выраженный в по­ следних, в которых содержание восстановленной формы трипептида в 1, раза превышало показатели не леченого контроля (р0,05).

Повышение концентрации ВГ в тканях отравленных циклофосфаном животных, получавших ацетилцистеин, закономерно приводило и к восста­ новлению показателей тиол-дисульфидного обмена, увеличивая содержание СГ в 1,28 раза (р0,05) выше показателей группы без коррекции в ткани пе­ чени, в 1,15 раза (р0,05) в ткани почек. Как следствие, это сопровождалось повышением активности ферментативного звена системы глутатиона и снижением интенсивности процессов СРО. Выраженный рост активности ГР наблюдался в ткани печени (в 1,15 раза выше значений интактного кон­ троля) (р0,05) и в эритроцитах (в 1,50 раза) (р0,05). Достоверного измене­ ния активности Г-6-Ф-ДГ в ткани печени не отмечалось, в эритроцитах активность данного фермента превысила показатели группы отравленных жи­ вотных без лечения и в 1,59 раза (р0,05). Активность каталазы превысила значения группы без коррекции в 1,44 раза (р0,05), а активность ГП достиг­ ла показателей интактного контроля в ткани печени. Содержание продуктов ПОЛ в тканях отравленных животных, получавших препарат, достоверно снижалось до значений контрольной группы.

Вторым направлением фармакологической коррекции в нашем иссле­ довании было воздействие на одно из лидирующих расстройств в механизме токсического действия циклофосфана - нарушение баланса между про- и антиоксидантными системами. С этой целью использовались два комплексных сукцинатсодержащих препарата - мексидол и цитофлавин [12,28,50]. Пер­ вый из них оказал наиболее выраженный эффект. Антиоксидантные свойст­ ва сукцината в большей степени связаны с его антигипоксантной активно­ стью. Производные 3-оксипиридина (мексидол) относятся, с одной стороны, к классу шестичленных азотистых гетероциклов, с другой - к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов. Являясь ловушками свободных радикалов, эти соединения проявляют свои антиоксидантные и антирадикальные свойства. Действительно, использование мексидола в те­ рапии животных при повторных отравлениях ЦФ позволило существенно снизить интенсивность наработки первичных продуктов ПОЛ (р0,05) в тка­ ни печени в 1,13 раза, в эритроцитах в 1,24 раза (р0,05). Также отмечалось значительное снижение роста концентрация МДА в этих тканях в 1,47 и 1, раза (р0,05), соответственно. Снижение концентрации продуктов ПОЛ бы­ ло тесно связано с активацией ферментов антиоксидантной защиты. Так, ак­ тивность ГП превысила значения интактного контроля в ткани печени от­ равленных животных, получавших препарат, в 1,75 раза (р0,05), а в эритро­ цитах снизилась до значений интактного контроля, сходные изменения на­ блюдались и при исследовании ГТ и каталазы. Снижая интенсивность ПОЛ, эти препараты оказывают положительное влияние на физико-химические свойства клеточной мембраны, уменьшая вязкость липидного слоя и увели­ чивая его текучесть. Изменение функциональной активности биологических мембран приводит, в частности, и к активации энергосинтезирующих функ­ ций митохондрий, улучшению энергетического обмена в клетке.

Кроме того, наблюдалась выраженная активация ферментов восста­ новления глутатиона. Активность ГР возросла в 1,63 раза (р0,05) в ткани печени отравленных животных, получавших препарат, и в 1,47 раза (р0,05) в эритроцитах, а активность Г-6-Ф-ДГ в 1,47 и 1,95 раза (р0,05), соответст­ венно. Повышения уровня восстановленного трипептида и сульфгидрильньтх групп при использовании мексидола не отмечалось.

Еще одним направлением фармакологической коррекции в нашем ис­ следовании стало антигипоксантное. Это связано с тем, что расстройства тканевого дыхания и энергообеспечения клетки занимают важное место в патогенезе цитотоксического действия алкилирующих агентов, особенно, при их повторном введении. С этой целью был использован препарат трисан ~ растительный антигипоксант, представляющий по химической структуре производное индолморфолина.

В литературе имеются данные о защитных эффектах растительных препаратов при интоксикациях ЦФ, например, водных экстрактов шалфея, кассии остролистной, индийского крыжовника [58]. В то же время, механизм действия растений-антигипоксантов изучен слабо [58]. Известно, что их антигипоксическое действие связано с наличием в них биологически активных веществ, таких как флавоноиды, компоненты цикла трикарбоновых кислот, которые в сочетании с витаминами и микроэлементами (селен, цинк, медь, магний и др.) вмешиваются в процессы биоэнергетики и повышают устой­ чивость к гипоксии. Полу^юнные при применении трисана эффекты, вряд ли, можно объяснить только с позиции его антигипоксического действия. Три­ сан не оказал влияния на уровень ВГ, СГ, активность ферментов АОЗ. В то же время отмечался достоверный рост активности ГР в ткани печени превы­ сивший показатели группы без коррекции в 1,38 раза (р0,05) и в эритроци­ тах - в 1,41 раза (р0,05), соответственно. Наблюдалось и достоверное сни­ жение содержания ДК, МДА в этих тканях. По-видимому, этот растительный препарат обладает способностью наиболее эффективно сопрягать окисление и фосфорилирование, так как ему присущи свойства переносчика электронов и антиоксидантная активность [32].

Из используемых препаратов окисленного глутатиона, глутоксим ока­ зал наиболее выраженный положительный эффект. Глутоксим, вводимый в организм, подобно окисленному глутатиону не проникает в клетки. Поэтому его фармакологическое действие направлено на молекулярные процессы, рецепторопосредованно регулируемые в организме окисленным глутатионом. Вторичными эффектами стимуляции рецепторов являются активация транскрипционного фактора STAT3 и МАР-киназ, Егс- киназ 1,2 [15]. Из­ вестно, что МАР-киназы, через транскрипционный фактор АР -1 усиливают экспрессию генов ферментов П фазы биотрансформации ксенобиотиков [72].

В ходе проведенного эксперимента было установлено, что зфовень ВГ во всех исследуемых тканях при использовании данного препарата не изме­ нялся по сравнению с показателями группы животных не подвергавшихся коррекции. Концентрация СГ в ткани печени увеличивалась в 1,15 раза (р0,05) по сравнению с группой без коррекции, в эритроцитах снижалась до зфовня интактного контроля. Выраженное индуцирующее действие пре­ парат оказывал на ферменты восстановления трипептида и АОЗ. Так, ак­ тивность ГР и Г-6-Ф-ДГ в ткани печени увеличивалась по сравнению с кон­ трольной группой без лечения в 1,54 и 1, 83 раза (р0,05), в эритроцитах в 1,54 и 1,80 раза (р0,05). Активность ГП и ГТ достоверно увеличивалась в тканях печени, почек, головного мозга, а в эритроцитах происходило до значений интактного контроля. Достоверное снижение содержания продук­ тов ПОЛ до уровня значений интактного контроля наиболее было выражено в тканях печени и эритроцитах.

Одновременно проведенное морфологическое исследование тканей печени и почек экспериментальных животных на фоне терапии различными фармакологическими препаратами при повторной интоксикации ЦФ показа­ ло, что использование ацетилцистеина, глутоксима приводило к существенному снижению выраженности нарушений как обмена глутатиона в ткани печени, так и гистологических признаков токсического воздействия - в гепатоцитах определялась мелкокапельная жировая и зернистая дистрофии, пространства Диссе несколько были расширены (рис. 12, 13).

Таким образом, наиболее выраженная цитопротекторная активность при повторном введении ЦФ в дозе 20 мг/кг в течение 10 суток наблюдалась при использовании ацетилцистеина и глутоксима, динамика изменений в эритроцитах таких показателей системы глутатиона, как активность Г-6-ФДГ, ГР, концентрация ДК, МДА достоверно отражала эффективность прово­ димой коррекционной терапии данными препаратами.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные экспериментальные данные об изменениях состояния системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в эритро­ цитах и тканях различных органов лабораторных животных позволяют уточнить механизмы патогенеза повторных отравлений веществами алкилирующего действия, связанных с реализацией цитотоксических эффектов действия и с нарушениями состояния естественной системы цитопротекции.

Представляется логичным приведение следующей схемы участия на­ рушений системы глутатиона в патогенезе развития цитотоксического пора­ жения тканей внутренних органов в условиях повторной интоксикации ЦФ.

Для полноценной реализации основных функций системы глутатиона, таких как конъюгация, антиоксидантная защита, поддержание тиолдисульфидного равновесия, в условиях повторной интоксикации ЦФ необ­ ходимо 3 фактора: 1) достаточный уровень ВГ; 2) адекватная активность ферментов АОЗ; 3) наличие энергетических ресурсов для осуществления ре­ циклирования ВГ и процессов конъюгации.



Pages:     | 1 |   ...   | 17 | 18 || 20 | 21 |   ...   | 22 |
 


Похожие материалы:

« ЛАРИОНОВ АЛЕКСЕЙ ВИКТОРОВИЧ РАЗНООБРАЗИЕ СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ НА ГРАДИЕНТЕ КОНТИНЕНТАЛЬНОСТИ КЛИМАТА В ХАКАСИИ 03.00.05 – БОТАНИКА Научный руководитель Ермаков Николай Борисович д.б.н., с.н.с. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Новосибирск - 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Цели и задачи исследования Защищаемые положения Научная новизна Практическая значимость Апробация работы и публикации Благодарности ГЛАВА 1. ...»

«Кочерина Наталья Викторовна АЛГОРИТМЫ ЭКОЛОГО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО УЛУЧШЕНИЯ ПРОДУКТИВНОСТИ РАСТЕНИЙ Специальность 03.00.15 – Генетика Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук, профессор, академик РАСХН В. А. Драгавцев Санкт–Петербург – 2009 2 Оглавление Глава I. Введение…………………………………………………….……….…4 О реальной природе организации сложных полигенных экономически важных признаков растений…….……………………9 Глава II. Постановка задач ...»

« ГАЛКИНА МАРИЯ АНДРЕЕВНА БИОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ИНВАЗИОННЫХ ВИДОВ РОДА BIDENS L. В ЕВРОПЕЙСКОЙ ЧАСТИ РОССИИ 03.02.01 – БОТАНИКА ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК Научный руководитель д.б.н. Виноградова Ю.К. Москва – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение ……………………………………………………………………….4 Глава 1. Объекты и методы ………………………………………………….10 Глава 2. История распространения инвазионных видов рода Bidens L. на территории Европы …………………………………… Глава 3. ...»

« Никитенко Елена Викторовна МАКРОЗООБЕНТОС ВОДОЕМОВ ДОЛИНЫ ВОСТОЧНОГО МАНЫЧА 03.02.10 – гидробиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Щербина Георгий Харлампиевич Борок – 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ 3 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8 ГЛАВА 2. ФИЗИКО–ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАЙОНОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 17 ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 36 ГЛАВА 4. МАКРОЗООБЕНТОС ВОДОЕМОВ ДОЛИНЫ ВОСТОЧНОГО ...»

« Вознийчук Ольга Петровна ПРОСТРАНСТВЕННАЯ СТРУКТУРА И ОРГАНИЗАЦИЯ НАСЕЛЕНИЯ НАЗЕМНЫХ ПОЗВОНОЧНЫХ ЦЕНТРАЛЬНОГО АЛТАЯ 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Ю.С. Равкин Горно-Алтайск – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….….….4 ГЛАВА 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ, РАЙОН РАБОТ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ………………………….…………………………….…………….….9 1.1. История изучения фауны Центрального ...»

« ТОКРАНОВ АЛЕКСЕЙ МИХАЙЛОВИЧ ОСОБЕННОСТИ БИОЛОГИИ ДОННЫХ И ПРИДОННЫХ РЫБ РАЗЛИЧНЫХ СЕМЕЙСТВ В ПРИКАМЧАТСКИХ ВОДАХ 03.00.10 – ихтиология Диссертация в виде научного доклада на соискание ученой степени доктора биологических наук Петропавловск-Камчатский – 2009 2 Официальные оппоненты: доктор биологических наук, член-корреспондент РАН Черешнев Игорь Александрович доктор биологических наук Долганов Владимир Николаевич доктор биологических наук, профессор Шунтов Вячеслав Петрович ...»







 
© 2013 www.dis.konflib.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.